Geçmişte MK hikayesi ve yüksek riskli meme patolojilerinin varlığı meme kanseri için risk oluşturmaktadır. Geçmişinde MK hikayesi olan kadınlarda ikinci primer MK gelişimi 2-5 kat artmıştır. Daha önce geçirilmiş meme biyopsi sonucunda atipik duktal hiperplazi (ADH) veya atipik lobuler hiperplazi (ALH) gibi atipili proliferatif lezyonların varlığında MK gelişme riski normalden 5 kattan daha fazladır (12-15).
Bilinen genetik mutasyonu olmaksızın aile hikayesinin varlığında MK için risk 1.5-2 kat artmıştır. Risk; etkilenen aile bireylerinin sayısı, tanı anında yaşın genç oluşu, MK’nin bilateral olması veya multisentrik oluşu ve ailede erkek MK’lerinin varlığı ile artar. Bu özelliklerin varlığında mutlaka BRCA1 ve 2 ile birlikte çoklu panel gen testleri istenilmelidir (9,16).
Hastanın yaşı, ilk menarş ve ilk canlı doğum yaşı, meme biyopsilerinin sayısı ve atipik hiperplazi varlığı, meme kanseri olan 1. derece yakınının sayısı esas alınarak Gail ve arkadaşları tarafından geliştirilmiş, Gail modeli ile yaşam boyu MK gelişiminin kümülatif riski belirlenir. Claus, BRCAPRO ve Tyrer-Cuzick modeleri de MK’nde daha az kullanılan, diğer risk belirleme modelleridir (16,17).
Genetik Mutasyonlarının Varlığı
Meme kanserlerinin %5-10’una, değişen penetransta otozomal dominant kalıtımsal geçiş gösteren ve en iyi bilinen BRCA1 ve BRCA2 germline mutasyonlar yol açar. Bu genlerin yanı sıra p53, STK11/LKB1, PTEN, MSH2/MLH1, ATM vb. genlerde de mutasyonlar araştırılır. Ancak genetik risk faktörleri arasında en sık rastlananı BRCA 1 ve BRCA 2 mutasyonlarıdır. Bu mutasyona sahip bireylerde MK dışında over kanseri riski de belirgin olarak artmaktadır. BRCA-1 kadın mutasyon taşıyıcılarında %90’a varan yaşam boyu MK ve %40’a varan yaşam boyu over kanseri gelişme riski vardır. BRCA-2 mutasyon taşıyıcılarında ise MK riski %85’e yakındır ve yaşam boyu over kanserine yakalanma riskinin %20’ye yakın olduğu hesaplanmıştır (18-21).
Yapılan çalışmalarda kalıtsal MK oranının da arttığı gösterilmiştir. Örneğin, İzlanda'daki meme kanseri (BRCA2) mutasyonunun penetransının geçen yüzyılda dört kat arttığı ve 70 yaşına kadar kümülatif sporadik meme kanseri insidansının da dört kat artarak %2,5'ten %11'e çıktığı tahmin edilmektedir. Bu veriler hem ailesel hem de ailesel olmayan risklerin arttığını göstermektedir (22).
Radyoterapinin Etkisi
Hormonal olmayan risk faktörleri arasında radyasyona maruz kalma yer alır. Çocukluk çağında lenfoma, lösemi veya kemik tümörleri nedeniyle göğüs bölgesine radyoterapi yapılan kadınlarda MK riski 75 kat artmıştır (23).
Ekzojen Hormon Alımının Meme Kanseri Üzerine Etkisi
Vücuda dışardan hormon uygulaması; ya gebelik önleyici amaçla doğum kontrol haplarının kullanımı, erken menopoz tedavisi yada menopoz döneminde menopozal şikayetleri önlemek amacıyla hormon yerine koyma tedavisi şeklindedir.
Bir meta analizde, doz cevap ilişkisi değerlendirildiğinde 10 yıllık oral kontraseptif (OKS) kullanımının MK riskini %14 arttırdığı gösterilmiştir (24). Hormon yerine koyma (replasman) HRT tedavisi, özellikle hormon reseptör (HR) (+) MK riskini anlamlı olarak arttırır.
2002 ve 2003 yıllarında iki büyük çalışma, HRT’nin kullanımının MK insidansını ve mortalitesini arttırdığını göstermiştir. Meme kanseri insidansı, östrojen ve progesteron’un kombine kullanımında diğer kombinasyonlara göre daha fazla bulunmuştur (25,26). Bu iki çalışmayı takiben Amerika’da 2002-2003 yıllarında HRT kullanımı %38 azalmış ve bununla birlikte MK oranı da % 7 azalmıştır (27).
Bu konu başlıkları ilerleyen sayfalarda tartışılacaktır.
Fizik Aktivite
Sedanter hayat ve fizik aktivitedeki (FA) azalma, MK için diğer bir risk faktörüdür. Çoklu gözlemsel çalışmaların yakın tarihli bir incelemesinde, orta- şiddetli fiziksel aktivitenin, aktif olmayan kadınlara kıyasla menopoz öncesi ve sonrası kadınlarda MK riskini ortalama %25 azalttığı gösterilmiştir (28). Otuzbir kohort çalışmayı içeren bir metaanalizde, yüksek seviyede egzersiz yapan kadınlarda çok az düzeyde egzersiz yapan kadınlara göre meme kanseri riskinin %13 azaldığı gösterilmişitir (29,30).
Diyet
Yağ içeriği yüksek yiyecekler de serum östrojen düzeyini arttırarak MK riskini arttırır. Albuquerque ve meslektaşları tarafından yapılan sistematik bir incelemede; Akdeniz diyet modeli denilen; büyük ölçüde sebze, meyve, balık ve soyadan oluşan beslenme ile MK riskinde azalma olduğu sonucuna varıldı. Bitkisel ağırlıklı diyetle beslenen 91779 kadını içeren retrospektif bir çalışmada, özellikle HR (+) MK riskinde azalma saptanmıştır (31,32,33). Yine, 2010 ve 2020 yılları arasında meme kanseri gelişimi için bir risk faktörü olarak yüksek yağlı bir diyetin etkisinin incelendiği, çeşitli ülkelerden 8 makaleyi içeren bir metaanaliz, yüksek yağlı diyet ile artan meme kanseri riski arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişkiyi ortaya koymuştur (34).
Alkol ve sigara
Yapılan çalışmalar, alkol tüketim miktarı ve süresinin de MK riskinde artışla ilişkili olduğunu düşündürmektedir. Alkol tüketimi, serum östradiol düzeyini yükselterek MK riskini arttırmaktadır. Günlük alkol alımındaki her bir birimlik artışın MK riskini %7 ila %10 arttırdığı tahmin edilmektedir (Bir birim, yarım litre %4 sert bira veya elma şarabı veya 25 mL %40 sert alkollü içkidir). Hemşirelerin Sağlık çalışmasında, haftada 4 ila 9 birim tüketen kadınların, hiç içmeyenlere kıyasla MK’ne yakalanma olasılığı %15 daha fazla bulunmuştur (35). Bu araştırmalar, MK riskini en aza indirmek isteyen kadınların günde bir birimden fazla içmemeleri ve muhtemelen haftada en az iki alkolsüz gün geçirmeleri gerektiğini göstermektedir.
Hayvan deneyleri ve kadınlardaki üreme olaylarının modellenmesi, karsinojenez için en hassas dönemin menarş ile ilk gebelik arasındaki dönem olduğunu göstermektedir (36,37). Kadınlarda bu duyarlılık, erken yaşam döneminde alkol veya sigara (veya her ikisini birden) kullanan kadınların memelerindeki premalign lezyonlardaki artışla ilişkilendirilmiştir (38). Yaşam tarzının düzenlenmesi, sadece orta ve ileri yaştaki kadınları değil, aynı zamanda menarştan sonra daha genç kadınları da ilgilendirir ve bu konunun farkında olunması son derece önemlidir.
Obezite
Obezite, son yıllarda giderek MK’nin en önemli risk faktörlerinden biri haline gelmiştir. Bir klinik çalışmada, MK hastalarının %73.3'ünün obez (%55.56) veya fazla kilolu (%17.78) olduğu gösterilmiştir (39). Son yıllarda yapılan birkaç çalışma, vücut kitle indeksi (VKİ)'indeki artışın, MK ölüm riski ile ilişkili olduğunu bildirmiştir. Örneğin, VKİ ≥ 40 kg/m2 olan kadınların MK’den ölme olasılığı, normal VKİ olan kadınlara göre iki kattan daha fazladır (40). Vücut kitle indeksi’ndeki her 5 kg/m2 için, yaklaşık %18'lik bir genel MK ölüm riski gösterilmiştir (41,42). Aşırı kilolu olmak, MK’den ölüm riskinin artacağını öngörür ve onu tedaviye dirençli hale getirebilir (43). Bu nedenle, obezitenin MK oluşumuna ve gelişimine nasıl katkıda bulunduğunu anlamak çok önemlidir. Çalışmalar, obezitenin ER (+) MK ile yakından ilişkili olduğunu göstermiştir (44). Obezite, meme tümörü oluşumu, ilerlemesi, nüksü, metastazı ve tedavi direnci ile yakından ilişkilidir.
Güçlü gözlemsel veriler, menopoz öncesi dönemde kilo alımının ve menopoz sonrasında aşırı kilolu veya obez olmanın MK riskini artırdığını göstermektedir. Bir meta-analizde, Renehan ve meslektaşları VKİ'ndeki her 5 kg/m2 artışın MK riskini %12 artırdığını bildirdiler. İki büyük gözlemsel çalışmadan elde edilen kanıtlar, menopoz öncesi veya sonrası kilo kaybının menopoz sonrası MK riskini azalttığını göstermektedir (45,46).
Dünya Kanser Araştırma Fonu/Amerikan Kanser Araştırma Enstitüsü (WCRF/AICR), menopoz sonrası MK’nin %40'ından fazlasının alkol, aşırı vücut ağırlığı ve hareketsizliğin azaltılmasıyla önlenebileceğini tahmin etmektedir (47).
Kadınlar erkeklerden daha yüksek vücut yağ yüzdesine sahiptir ve yağ dağılımında cinsiyete özgü bir fark vardır. Kadınlar kalça ve uyluk çevresinde yağ biriktirme eğilimindeyken, erkekler daha büyük karın içi yağ kütlesine sahiptir. Menopozdan sonra, yağ depolarının yeniden dağılımı olur ve menopoz sonrası kadınlarda artan miktarda karın içi yağı gelişir. Obezite ile ilişkili hastalıklara yakalanma riski, menopoz öncesi kadınlarda erkeklere göre önemli ölçüde daha düşüktür; bu fark, menopozdan sonra ortadan kalkar ve kadın seks steroid östrojeninin, adipogenezi ve adipoz metabolizmasını etkilediğini düşündürür. Menopoz sonrası kadınlar ayrıca daha aterojenik bir lipit modeli geliştirir ve fibrinolizi azaltan protrombotik protein plazminojen aktivatör inhibitörü-1'in düzeylerinde azalma olur. Patolojik olarak dolaşımdaki artan kortizol konsantrasyonu, merkezi obezite, yüksek kan basıncı, insülin direnci ve dislipidemi gibi dismetabolik özelliklerle ilişkilidir (48).
Obezite Paradoksu
Son yıllarda, obezite paradoksu konusu dikkatleri üzerine çekmiştir (49). Obezitenin kanser üzerinde açık bir teşvik edici etkisi olmasına rağmen, premenopozal kadınlarda koruyucu gibi görünmektedir ve bu durum "obezite paradoksu" olarak adlandırılır.
760.000 kadınla MK üzerine yapılan bir araştırma, daha yüksek VKİ'ne sahip genç kadınların daha düşük MK riskine sahip olduğunu bunun daha az östrojen salgılanmasıyla ilişkili olabileceğini göstermiştir (50). Obez, genç kadınlarda zayıf yumurtalık fonksiyonu ve daha az östrojen üretimi vardır (51). Yine de Premenopozal kadınlarda görülen “obezite paradoksu”nun nedeni belirsizliğini korumaktadır.
Memede Yağ Dokusu Oranının Meme Kanseri Riski ile ilişkisi
Meme dokusu, süt üreten 15-25 glandüler lob, sütü meme ucuna taşıyan süt kanalları, yağ ve bağ dokusundan oluşur (52). Memede, adipoz doku hacminin toplam meme hacmine oranı %7 - %56 arasında değişir ve adipoz doku ağırlığı %3,7 -%37'dir (53). Memenin yapısında memenin büyük bir bölümü yağ dokusunu içerir.
Yağ dokusu, çeşitli adipokinleri, enflamatuar faktörleri, eksozomları ve miRNA'ları salgılar. Bunlar, enflamasyonun aktivasyonuna ve adipositler ile makrofajlar arasındaki çapraz ilişki yoluyla proinflamatuar bir mikro ortamın oluşumuna yol açarak MK’nin ilerlemesini destekleyebilir (54,55,56). Ayrıca memedeki yağ dokusu telomeraz aktivitesini arttırabilir ve glikolizi teşvik edebilir. Adipoz dokuda üretilen kök hücreler fibroblastlara farklılaşabilir, bu da hücre dışı matriksi yeniden şekillendirebilir ve MK hücrelerinin proliferasyonunu, anjiyogenezini, istilasını ve göçünü hızlandırabilir (57,58).
Renin-anjiyotensin sistemi (RAS) kardiyovasküler olayları azaltmak için kullanılsa da, artan sayıda çalışma, RAS'nin obezite ve MK’ni birbirine bağlayan anahtar bileşenlerden biri olarak kabul edildiğini göstermiştir. Adipositler, anjiyotensin II salgılayarak, obezite ile ilişkili enflamasyona ve hücresel strese neden olarak tümörün mikroçevresini değiştirirler ve muhtemelen MK’ni teşvik ederler (61). Bu nedenle, RAS'ı hedeflemek, obezite ile ilişkili MK’ni tedavi etmenin bir yolu olabilir.
Toplam 2436 hastanın verilerini içeren bir meta-analiz, kemoterapötik ajanlar ve renin-anjiyotensin sistem blokerleri (RASB) kombinasyonu ile hastalığın ilerlemesinde ve genel mortalitede önemli bir azalma olduğunu göstermiştir (62).
Bununla birlikte, RAS ile obezite ile ilişkili MK arasındaki ilişkiyi açıklığa kavuşturmak için moleküler mekanizma düzeyinde daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.
Tedavi açısından, obezite ile ilişkili MK üzerinde yararlı etkiler, diyetin kontrol edilmesi, adipokinlerin ekspresyonunun değiştirilmesi, telomeraz ve renin-anjiyotensin sisteminin aktivitesinin inhibe edilmesi ile sağlanabilir. Bunlar gelecekte MK tedavisi için umut verici yönlerdir. Son kanıtlar, postmenopozal MK'de obezite, insülin direnci ve adipokin üçlüsünün rolünün altını çizmiştir. Adipokinler, özellikle kronik enflamasyon ile karakterize sistemik bir endokrin işlev bozukluğu olarak kabul edilen obezite bağlamında, hücre proliferasyonu, büyümesi, hayatta kalması, istilası ve metastazında yer alan ana hücre içi sinyal ağlarının aktivasyonu üzerinde bağımsız ve ortak etkiler gösterir. Bugüne kadar 10'dan fazla adipokin, MK ile ilişkilendirilmiştir ve bu katalog sürekli olarak artmaktadır. Leptin, resistin, visfatin, apelin, lipokalin 2, osteopontin ve oncostatin M gibi dolaşımdaki adipokinlerin çoğunluğu MK'de yükselirken, adiponektin ve adipo-miyokin gibi bazı adipokinler genellikle MK'de azalır (63).
Menopozda Meme İnvolüsyonunun Meme Kanseri ile İlişkisi
Meme lobülleri, menopozdan sonra involüsyona uğrar. Ancak, Wellings ve meslektaşları menopozdan sonra devam eden ve beklenen menopozal gerilemenin olmadığı atipik premalign lobüllerin varlığını bildirdiler (64). Mayo Klinik'teki araştırmacılar, menopoz sonrası kadınların meme biyopsilerinin dikkatli histolojik incelemesiyle, bazı kadınlarda meme lobüllerinin menopoz sonrası involüsyona uğramadığını ve bu kadınların daha sonra MK gelişimi açısından yüksek risk altında olduğunu kaydettiler (65).
Mamografik Yoğunluk ve Meme Kanseri Riski
Kadınlarda yaşla birlikte meme dokusunun yerini yağ dokusu almaya başlar ve meme yoğunluğu azalır. Mamografinin ilerleyen yaşla birlikte daha iyi bir görüntü vermesi de bu sebepledir.
Bazı araştırmalar, mamografik yoğunluğun yaşla birlikte iyi bilinen düşüş hızının bazı kadınlarda daha yavaş olduğunu ve daha yüksek MK riski ile ilişkili olduğunu göstermektedir (66,67). Meme yoğunluğunu azaltan yöntemler MK’ni önleyebilir. Bu hipotezin ilkesinin kanıtı olarak, Cuzick ve meslektaşları IBIS-I önleme çalışmasında, tamoksifen ile meme yoğunluğunda %10'dan fazla azalma olan kadınların meme kanseri riskinde %70'lik bir azalma olduğunu, ancak yoğunlukta azalma olmayan veya daha az olan kadınlarda ise MK riskinde azalma olmadığını göstermişlerdir (68). Yaşın ve tamoksifenin bazı memeler üzerindeki etkisinin olmamasının nedenlerinin araştırılması önemlidir (69).
Meme kanseri ve menopoz ilişkisine bakabilmek için önce menopozun ne olduğunu anlamak gerekir.
MENAPOZ
Menarş, yumurtalık ve üreme ile ilişkili endokrin aktivitenin başlamasını ifade ederken, menopoz ise yumurtalık ve üreme aktivitesinin bitmesini ifade eder (70). Menopoz, bir kadının overlerinden östrojen ve progesteron hormonlarının üretiminin azalmasına bağlı olarak ortaya çıkan, siklik menstrüasyonun 12 ay süresince tamamen kaybolması halidir.
Orta yaştan sonra, yaşayan her kadın, tanımı gereği yumurtalık fonksiyonunun tamamen durması olan menopozu yaşayacaktır. Bu süreç kendiliğinden (doğal menapoz) veya iyatrojenik (cerrahi menapoz) olabilir.
Menapoz 45 yaştan önce ortaya çıkarsa, erken menopoz olarak adlandırılır. Doğal menopoz, çoğunlukla 45-55 yaşlar arasında görülmekle birlikte kadından kadına farklılıklar gösterir. Küresel olarak doğal menopozun ortalama yaşı 48,8’dir ve çok az coğrafi farklılık vardır (71). Ülkemizde ortalama menopoz yaşı 47'dir. Menopoz genellikle kademeli bir süreçtir ve öncesinde perimenopoz olarak bilinen geçiş dönemi gelir.
Cerrahi menopoz ise bir sebeple overlerin iki taraflı ameliyatla çıkarılması sonucu ortaya çıkar. Overlerin çıkarılması dışında kemoterapi ve radyoterapi de kadını menopoza sokabilir.
Kadınların ortalama yaşam süresinin artmasıyla birlikte, çoğu kadın menopoza geçiş yaşayacak ve hayatlarının önemli bir bölümünü menopoz aşamasında geçirecektir. Menopoza geçiş, etnik, psikolojik ve sosyo-kültürel faktörlerin etkilediği sayısız fiziksel, endokrin ve psikolojik değişimi içerir (72). Yaygın olarak olarak yaşanan menopoz semptomları; vazomotor semptomlar (ateş basması, gece terlemesi), bilişsel semptomlar ve duygu durum bozuklukları (düşük ruh hali, kararsız ruh hali, kaygı, sinirlilik, güven kaybı, düşük benlik saygısı, kısa süreli konsantrasyon ve hafızada zorluklar (beyin sisi), uyku bozuklukları, yorgunluk, bitkinlik ve düşük enerji seviyeleri, cinsel istek ve libido kaybı, eklem ve kas ağrıları, baş ağrısı, genitoüriner semptomlar (vajinal kuruluk, tahriş, rahatsızlık, yanma, kaşıntı, disparonoi (ağrılı cinsel ilişki), sık idrara çıkma ve dizüri (idrar yaparken ağrı) dır. Bu belirtilerin bir sonucu olarak yaşam kalitesi düşer ve kadınların sosyal ilişkileri ve çalışma hayatı olumsuz etkilenir.
Menarş, Menapoz ve Meme Kanserinin Moleküler Yapısı ile İlişkisi
Erken menarş ve geç menopozun kadınlarda meme kanseri gelişme riskini arttırdığı bilinmektedir. Öncesinde hiçbiri menopozal hormon tedavisi kullanmamış, invaziv MK olan 118.964 kadın ve hastalığı olmayan 306.091 kadının dahil olduğu, 117 epidemiyolojik çalışmanın bireysel veri analizlerini içeren bir çalışmada; menarş ve menopozun MK ve tümörlerin histolojik alt tipleri ile olası ilişkisi incelenmiştir.
Bu çalışmada erken menarş ve geç menopozun MK riskini arttırdığı, ancak bu etkilerin eşdeğer olmadığı, menarşta 1 yaş daha genç olmanın meme kanseri riski üzerindeki etkisinin, menopozda 1 yaş daha büyük olmaktan daha fazla olduğu gösterilmiştir.
Çoğu popülasyonda, kadınların ortalama menarş yaşı, ardışık doğum kayıtlarında düşmektedir. Ayrıca ER (+) ve lobüler MK’lerinin kadınların menopoz durumlarından ve yaşlarından güçlü bir şekilde etkilendiği bulundu (73).
Östrojen reseptörü (+) ve lobüler MK’lerinin, ER (-) ve duktal kanserlere göre yumurtalık hormonlarına daha duyarlı olduğuna dair biriken kanıtlar vardır.
Yalnızca ER (+) ve lobüler tümörlerin, menopozdan güçlü bir şekilde etkilenmekle kalmayıp, aynı zamanda hormon tedavisi kullanan menopoz sonrası kadınlarda ER (+)’liğin, ER (-) tümörlere göre ve lobüler tümörlerin de, duktal meme kanserlerine göre daha fazla olduğu gösterilmiştir. (74-76).
Menopoz Durumuna Göre Küresel Meme Kanseri Yükü
Meme kanserinin premenopozal ve postmenopozal yaştaki hastalarda farklı nedenleri, prognozları, sonuçları ve etkileri vardır. Menopoz durumuna göre MK’indeki küresel yükünün ve eğilimlerinin değerlendirildiği, bir çalışmada menopoz öncesi ve menopoz sonrası kadınlar arasında küresel MK insidansı ve mortalitesinin nüfusa dayalı bir analizi yapıldı. Burada menopoz durumu, yaşa göre tanımlandı. Meme kanseri vakaları veya ölümler; 50 yaş ve üzerinde, menopoz sonrası olarak kabul edildi. Meme kanseri insidansı ve ölüm oranı, 2018'de yaşa göre standartlaştırılmış GLOBOCAN verileri kullanılarak hesaplandı. 1998–2012 için insidans eğilimleri, beş kıtada kanser veri tabanı kullanılarak, yıllık ortalama değişim yüzdesi hesaplanarak 41 ülkeden 44 popülasyonda değerlendirildi. 2018'de dünya çapında yaklaşık 645.000 menopoz öncesi ve 1.4 milyon menopoz sonrası MK vakası teşhis edildi ve her menopoz grubunda sırasıyla 130.000 ve 490.000'den fazla ölüm meydana geldiği bildirildi.
Menopoz durumuna göre küresel meme kanseri yükünü araştıran başka bir çalışmada; genel olarak, 2018'deki menopoz öncesi meme kanseri vakalarının ve ölümlerinin (yani 50 yaşından genç kadınlarda) oranının, her biri yaklaşık %50 ile düşük ve orta gelirli ülkelerde en yüksek olduğu, oysa daha yüksek gelirli ülkelerin menopoz sonrası (50 yaş ve üzerindeki kadınlarda) meme kanseri yükünün daha fazla olduğu bildirildi.
Sonuç olarak, insani gelişme indeksi (İGE) düşük olan ülkeler, daha yüksek gelirli ülkelere kıyasla hem yeni vakalar hem de ölümler açısından daha büyük bir premenopozal MK yüküyle karşı karşıya idi.
Menopoz sonrası artan MK riski, artan vücut kitle indeksi ve abdominal yağlanma ile de önemli ölçüde ilişkilidir. Çoğu ülkede yetişkinlerin %15'inden fazlasının obez olarak sınıflandırılmasıyla, obezite prevalansı dünya çapında artarken, bu çalışma ile MK insidansındaki artışın, küresel olarak kanser için bir risk faktörü olarak görülen obezite ile ilişkisinin artan önemine vurgu yapılmıştır. Benzer şekilde, çalışmaya göre alkol tüketimi, fiziksel hareketsizlik ve hormon replasman tedavisi kullanımı da meme kanseri riskini artırmaktadır.
Düşük ve orta gelirli ülkelerde erken teşhis ve tedaviye erişim çok önemli olmaya devam etse de, gelecekteki meme kanseri yükünü azaltmak için bilinen meme kanseri risk faktörlerine maruz kalmayı azaltmaya yönelik birincil önleme çabaları (aşırı vücut ağırlığını ve alkol tüketimini azaltmaya ve fiziksel aktiviteyi ve emzirmeyi arttırmak ) tüm dünya bölgelerinde önem kazanmıştır.
Sonuç olarak bu çalışma ile dünya çapında hem menopoz öncesi hem de menopoz sonrası meme kanseri yükünün arttığına dair kanıtlar sunulmuştur.
Meme kanseri yükünü menopoz durumuna göre ayırmak birçok nedenden dolayı önemlidir.
İlk olarak, memenin bu hormonal kanseri, premenopozal ve postmenopozal yaşlarda belirgin moleküler özelliklere ve nedenlere sahiptir; örneğin, aşırı vücut ağırlığı, menopoz sonrası meme kanseri için bir risk faktörü iken, menopoz öncesi kanser ile olan ilişki daha az nettir ve bazı araştırmalar ters bir ilişki olduğunu öne sürmektedir (77-79).
İkincisi, meme kanserinin moleküler alt tipleri menopoz sırasında farklı yaş, insidans, risk faktörleri, terapötik yönetim ve prognoz açısından farklı profillere sahiptir (80).
Üçüncüsü, halk ve hasta sağlığı perspektifinden, menopoz öncesi ve menopoz sonrası meme kanseri riski taşıyan kadın popülasyonlarının boyutu, nüfus, yaş yapılarına bağlı olarak ülkeler arasında büyük farklılıklar göstermektedir.
Dördüncüsü, meme yoğunluğu nedeniyle menopoz öncesi kadınlarda meme kanserinin erken teşhisi daha zordur ve kanserler tipik olarak daha sonraki aşamalarda tanımlanır.
Son olarak, meme kanserinden etkilenen kadınlarda hastalığın sonuçları genç ve yaşlı hastalar arasında farklılık gösterir. Bu nedenle, menopoz durumuna göre meme kanseri yükünün ve ilgili eğilimlerin araştırılması, önleme ve saptama girişimleri ve sağlık bakımı planlaması için bilgi sağlamak adına önemlidir.
ÖSTROJEN MEME KANSERİNDEN SORUMLU DİYORUZ!!!!
Östrojenler Nerede Sentezlenir?
Östrojenler geleneksel olarak dişi üreme sisteminin ve sekonder seks özelliklerinin gelişmesinden ve düzenlenmesinden sorumlu olan seks hormonları olarak kabul edilirken, aslında neredeyse tüm omurgalı hücrelerinde değişikliklere neden olurlar. Östrojenler beyin, kemik, göğüs, cilt, saç, mukoza, pelvik kaslar gibi vücudun her yerinde bulunur ve yeme davranışının yanı sıra idrar yolu ve kardiyovasküler sistem dahil olmak üzere hemen hemen tüm fizyolojik sistemleri ve dokuları etkilerler (81,82).
Östrojenler ilk olarak yaklaşık 100 yıl önce, 1929'da E1 (Estron)'in saflaştırılması ve 1931'de E2 (östradiol)'nin ve 1933'te E3 (Estriol)'ün keşfiyle laboratuvarda sentezlendi. Keşfedilmelerinden sonraki 5 yıl içinde, E1, E2 ve E3, potansiyel terapötik ajanlar olarak tanıtıldı. Etinil estradiol (EE), 1938'de üretilen ve 1943'te dismenore tedavisi için pazarlanan ilk sentetik östrojendi (83). Kısrakların idrarında bulunan östrojen konjugatlarının bir karışımı olan konjuge at estrojenleri (CEE'ler), 1941'de menopoz sonrası kadınlarda sıcak basmalarının giderilmesi için tanıtıldı. O zamandan beri, 80 yılı aşkın süredir hiçbir yeni doğal östrojen karakterize edilmedi ve kadın sağlığının yararına değerlendirilmedi.
Estron (E1) kadınlarda yaşam boyunca mevcuttur ve menapozdan sonra dolaşımda olan major östrojendir. Estron, periperal adipoz dokuda veya intrasellüler meme hücrelerinde sülfataz ve 17-beta dehidrogenaz enzimleri ile östradiol’e dönüşür. Postmenopozal kadınlarda östrojen hormonu, sürrenal kaynaklı androjenlerin (androstenodion ve testosteron) periferik dokularda (yağ, kas, karaciğer, meme) aromataz enzimiyle östrojenlere (Estron ve Estradiol) dönüşmesi sonucu sentezlenir.
Yumurtalıklar tarafından üretilen Estradiol (E2), üreme yıllarında birincil östrojendir. Östrojenler arasında, östradiol üretken yaşam boyunca biyolojik olarak en aktif östrojendir. Östradiol dolaşımda seks hormon bağlayan globulin ve albumine bağlı olabilir veya serbest formda olabilir.
Estriol (E3) plasenta tarafından doğal olarak üretilir ve hamilelik sırasında başlıca östrojendir.
Son olarak, Estetrol (E4), cenin karaciğeri tarafından üretilen ve fetüste nispeten yüksek ve anne dolaşımında daha düşük seviyelerle sadece hamilelik sırasında mevcut olan cenin yaşamının östrojenidir. İlginç bir şekilde, E1, E2 ve E3 diğer memeli türlerinde de bulunurken, E4 esasen sadece insanlarda ve gebeliğin 9. haftasında bulunur. Bazı yüksek mertebeden memeliler sınırlı E4 seviyelerine sahiptir, bu ancak yalnızca gebeliğin son birkaç haftasında söz konusudur. E4'ün insanlardaki fizyolojik rolü, alt düzey memelilerle karşılaştırıldığında hala anlaşılamamıştır (84). Doğal veya sentetik östrojenlerin kullanımı, özellikle karaciğer ve kardiyovasküler faktörlerle ilgili bir takım risklerle ilişkilidir.
Estetrol 1965 yılında Stockholm'deki (İsveç) Karolinska Enstitüsü’nde keşfedilen doğal bir fetal östrojenik steroiddir (85). Zayıf bir östrojen olarak terk edilmeden önce, başlangıçta hamilelik sırasında cenin sağlığının bir biyolojik belirteci olarak 20 yıllık bir süre boyunca çalışıldı (86). Estetrol'ün potansiyel fizyolojik etkileri ve uygulamalarına ilişkin araştırmalar 2001'de yeniden başladı. Estetrol, bir steroid hormondur 4-OH grubu ile (östradiolden (E2) iki fazla), insan yumurtalıklarının granüloza hücreleri tarafından fizyolojik olarak üretilen bir östrojendir (87). Fetal karaciğer, 15α- ve 16α-hidroksilasyondan sorumlu özel bölgedir (88). Bu nedenle, E4 yalnızca gebelik sırasında 9. gebelik haftasından, doğumdan kısa bir süre sonrasına kadar mevcuttur, ancak fizyolojik rolü hala bilinmemektedir (89).
Biz östrojeni, doğum kontrol haplarının içinde, menopozda ve erken menopoz hastalarında hormon replasman tedavisi olarak ve bazı endokrin hastalıkların tedavisinde kullanıyoruz. Öyleyse, şimdi bunları irdeleyelim.
Oral Kontraseptifler
Kombine oral kontraseptifler (KOK), geleneksel olarak bir östrojen ve bir progestin bileşeni içerirler. Östrojenler vajinal kanamayı düzenleyerek endometriyumu stabilize eder ve folikül stimulan hormonun (FSH) salgılanmasını ve folikül gelişimini azaltır. Etinil estradiol, 60 yılı aşkın bir süredir kanıtlanmış etkinliği ve güvenliği nedeniyle KOK'lerde kullanılan en yaygın östrojendir ve tatmin edici bir kanama modeli ile ilişkilendirilmiştir. Ancak EE’nin karaciğer fonksiyonu ve vasküler endotel üzerindeki etkisi, nadir görülen kardiyovasküler trombotik komplikasyonlara neden olabilir.
Kombine oral kontraseptiflerdeki östrojen, venöz tromboembolik (VTE) olaylar veya pulmoner emboli dahil olmak üzere artan tromboemboli riskleriyle ilişkilendirilmiştir (90,91). Östrojen bazlı hormonal kontraseptifler veya menopozal hormon tedavisi (MHT) kullanan kadınlarda meme kanseri riskinde artış da bildirilmiştir (92,93). Daha düşük tromboembolik olay riski ve meme dokusu proliferasyonu üzerinde daha az etki de dahil olmak üzere daha güvenli kullanım sunan östrojen bazlı bir hormon, kadın sağlığında karşılanmamış önemli bir ihtiyaç olmuştur (94,95).
Kombine oral kontraseptifler dünya çapında 60 yılı aşkın bir süredir kadınlar tarafından kullanılmaktadır. Bu süre içinde, kontraseptif etkinliğinin yanı sıra, daha az yan etki için yapılan çalışmalarda birçok ilerleme kaydedilmiştir. Önemli değişiklikler arasında östrojen ve progestin dozlarının azaltılması, yeni östrojenlerin ve daha seçici progestinlerin kullanılması ve doz rejimlerinin ayarlanması yer alır. Bu ilerlemelere rağmen, VTE ve MK gibi nadir fakat ciddi sağlık olaylarının riskinin artması da dahil olmak üzere, KOK'lerin kullanımıyla ilgili sorunlar hala mevcuttur. Baş ağrısı, ruh hali değişiklikleri ve planlanmamış kanama gibi kadınların yaşam kalitesini olumsuz etkileyen yan etkiler bildirilmiştir. Bununla birlikte, Avrupa İlaç Ajansı gibi düzenleyici otoriteler, çoğu kadın için KOK'ların faydalarının risklerden daha ağır bastığı sonucuna varmıştır (96-98).
Kombine oral kontraseptiflerin güvenli ve iyi tolere edilen bir östrojenik bileşeni olarak E4'ün potansiyel klinik kullanımını araştırmak için son yıllarda bazı doz bulma ve karşılaştırmalı çalışmalar ortaya çıkmaya başlamıştır (99).
Doğal bir hormon olarak fizyolojik rolüne ek olarak, estetrol bir ilaç olarak kullanılabilir. Estetrol, drospirenon ile kombinasyon halinde , ABD, Avrupa, Kanada ve Avustralya'da bir KOK’in, (E4 monohidrat 15 mg/drospirenon 3 mg [DRSP]) yeni bir östrojenik bileşeni olarak onaylanmıştır ve tek başına estetrol, menopoz semptomlarının yanı sıra meme ve prostat kanserinin tedavisi için klinik geliştirilme aşamasındadır. (84).
E4'ün normal ve malign meme dokusunun proliferasyonu üzerinde sınırlı etkisi vardır ve meme kanseri riski üzerinde E2'den daha düşük etkiye sahip olabilir. E4 15 mg/DRSP 3 mg kombinasyonu, yüksek kontraseptif etkinlik, öngörülebilir bir kanama paterni, tedaviyle ilişkili düşük yan etki oranları ve olumlu bir güvenlik profili göstermiştir. Bu kombinasyonun tüm faydalarını anlamak için daha fazla araştırma yapılması planlanmaktadır (100).
Erken evre klinik onkolojik çalışmalar da, bu yeni östrojenin güvenliğine işaret etmektedir. Bu nedenle, E4'ün kadın sağlık hizmetlerine girmesinin, kadınlara yaşamları boyunca birçok terapötik fırsat sunan bir atılım olduğu düşünülmektedir.
Menopozda Hormon Replasman Tedavisi
Menopoz, kadınları çeşitli şekillerde etkileyebilen önemli bir yaşam olayıdır. Başlangıcı, üreme yaşam döngüsünün sonunu işaret eder ve etkisi hem kısa hem de uzun vadeli olabilir.
Menopozun klinik belirtileri, kısa vadede menopoz semptomlarına neden olan ve uzun vadede kemik ve kardiyovasküler sağlık üzerinde zararlı bir etkiye sahip olabilen kronik bir hipoöstrojenik durumdan kaynaklanır (101).
Kadınlar hayatlarının yaklaşık üçte birini 50 yaş civarında başlayan menopoz ile geçirirler. Menopozla birlikte kadında sıcak basmaları, gece terlemeleri, uykusuzluk, vajinal kuruluk, ruh durum değişiklikleri, dikkat ve hafıza ile ilgili sorunlar ve ürogenital semptomların başlaması vb. gibi pek çok klimakterik yakınmaların yanı sıra, menopozdan 10-15 yıl sonra kilo alımı ve obezite, metabolik sendrom, diyabet, osteoporoz, artrit, kardiyovasküler hastalık, demans ve kanser gibi birçok önemli durum ortaya çıkabilir (101).
Bu nedenle, menopozun ortaya çıkması; önleyici stratejiler oluşturmak için önemli bir fırsatın habercisidir diye düşünülebilir. Menopoz semptomlarının ve asemptomatik olan hastalıkların tedavisi yaşam kalitesinin artmasına ve mortalitenin azalmasına yol açacaktır (84).
Hormon replasman tedavisi (HRT), postmenopozal kadınların azalan hormonlarının, overlerden salgılanan düzeylerde olmasa da yerine konulması suretiyle, söz edilen olumsuz durumların ortadan kaldırılmasını hedefleyen bir tedavi biçimidir. Menopozal hormon kullanımı, uterusu olmayan kadınlarda tek başına östrojen; uterusu olanlarda ise endometrial kanserin önlenmesi amacıyla östrojenin bir progesteronla kombinasyonu biçiminde gerçekleşmektedir.
Menopozdan sonra hormon tedavisine başlayıp başlamamak, çoğu kadının yaşlandığında yüz yüze geldiği, verilmesi zor bir karardır. Araştırmalar göstermektedir ki, hormon replasman tedavisi, sıcak basmaları ve vajinal kuruluk biçimindeki menopozal belirtileri gidermekte etkilidir. Bu tedavi aynı zamanda, osteoporoz riskini de azaltabilmektedir. Bununla birlikte, bilinen sağlık riskleri ve uzun dönem kullanımına ilişkin belirsizlikler vardır.
Menopoz sonrası genç kadınlarda tedaviye erken başlandığında, ki bu anahtardır, östrojenin düşük riskli kadınlarda olumlu bir risk-fayda profili ile mortaliteyi tutarlı bir şekilde azalttığı bulunmuştur. Prospektif veriler, bu fayda için uzun süreli tedavinin gerekli olmayabileceğini göstermektedir (84).
Mevcut yönergeler, kadınları HRT ile ilişkili meme kanseri, inme ve VTE riskinde artış olabileceği konusunda bilgilendirme ihtiyacını vurgulamakta ve HRT'nin mümkün olan en kısa süre ile sınırlandırılmasını tavsiye etmektedirler.
Women's Health Initiative (WHI) çalışması; ABD'de “Ulusal Sağlık Enstitüsü (NIH) tarafından ABD'de 40 merkezde toplam 16608 kadın üzerinde yapılmıştır. Çalışma prospektif, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü olarak yürütülmüş ve 8.5 yıl olarak planlanmış, ancak 5,2 yılda bitirilmesine karar verilmiştir. İlaç olarak kesintisiz kombine konjüge Östrojen 0.625 mg + Medroksiprogesteron Asetat 2.5 mg/gün kullanılmıştır.
Women's Health Initiative (Kadın sağlığı girişimi) randomize kontrollü çalışmasından elde edilen sonuçlar, menopozdan sonra verilen kombinasyonun meme kanseri riskini artırdığını göstermektedir ve bu, birçok gözlemsel çalışma tarafından desteklenen bir sonuçtur. Kadın sağlığı girişimi çalışmasının yayınlanmasından sonra, birçok kadın HRT'ni bıraktı ve bazıları tarafından bunun meme kanseri, kardiovasküler hastalık ve venöz tromboz insidansında bir azalma ve sağlık kaynaklarında potansiyel önemli tasarruflar ile ilişkili olduğu öne sürüldü (102).
Tek başına östrojen içeren HRT kullanan postmenopozal kadınlar endometrium kanseri riski altındadır. Bu riski en aza indirmek için, histerektomi geçirmemiş birçok HRT kullanıcısı, kombine östrojen-progesteron preparatları veya tibolon kullanır. Bu tedavilerin kullanıcılarında endometriyal kanser insidansı hakkında sınırlı bilgi mevcuttur.
1996-2001'de yapılan geniş ölçekli gözleme dayalı anket çalışması olan Milyon Kadın Çalışmasında ise, İngiltere'de yaşayan, 50-64 yaşları arasında “Ulusal meme kanseri tarama programına” dahil, her üç yılda bir mamografi çekilen yaklaşık bir milyon postmenopozal kadında, değişik tipte hormon replasman tedavilerinin meme kanseri sıklığı üzerine etkisi araştırılmıştır. Araştırma, çeşitli sorulardan oluşan ve hastalarca evlerinde yanıtlanarak getirilen anketlerin, bilgisayar ortamında değerlendirilmesiyle yapılmıştır. Daha önce kanseri veya histerektomisi olmayan 716.738 menopoz sonrası kadının, ortalama 3.4 yıl izlenmiş ve sonunda 1320 hastada endometriyal kanser teşhis edilmiştir.
ve tibolonun endometrial kanser riskini arttırdığı, progesteronların, östrojenlerin endometrium üzerindeki olumsuz etkisini ortadan kaldırdığı bildirilmiştir. Bu nedenle, endometriyal ve meme kanserleri birlikte değerlendirildiğinde, hem sürekli hem de siklik kombine HRT kullanımıyla toplam kanser insidansında diğer tedavilerin kullanımına göre daha büyük bir artış olmuştur (103).
Sonuçların değerlendirilmesinde özet olarak;
1. Hormon tedavisiyle meme kanseri rölatif riskinin arttığı,
2. Bu artışın kombine östrojen, progesteron tedavisinde (RR=2.00), östrojen tedavisinden (R=1.30) daha fazla olduğu,
3. Tibolonun da (RR=1.45), kombine östrojen-progesteron tedavisindeki kadar olmamakla birlikte, meme kanseri riskini östrojen tedavisinden daha fazla arttırdığı bildirilmiş ve
4. Bu artışların ilk 1-2 yıl içinde olabildiği ileri sürülmüştür.
Hormon tedavisi kullanımı ile görülen meme kanseri risk artışının, tedavinin kesilmesinden itibaren beş yıl sonra ortadan kalktığı bildirilmektedir
